اخبار

با مهار یک مکانیسم متابولیک بسیار خاص، سلول‌های CAR T با حافظه ایمنی تقویتی شدند که قادر به مبارزه با سلول‌های تومور برای مدت طولانی‌تری است.
ایمنی محافظتی در برابر پاتوژن‌ها یا سرطان، با فعال شدن و گسترش کلونال سلول‌های T ساده و بی‌تکلف خاص آنتی‌ژن به سلول های T موثر ایجاد می‌شود. برای حفظ تکثیر سریع و عملکردهای مؤثر، سلول‌های T ساده متابولیسم ساکن خود را از طریق افزایش سطوح گلیکولیز هوازی، از طریق متابولیسم میتوکندری و فسفوریلاسیون اکسیداتیو، تولید انرژی و مولکول‌های سیگنال‌دهنده به متابولیسم آنابولیک تغییر می‌دهند. با این حال، اینکه چگونه نحوه گسترش مجدد متابولیک و تمایز سلول‌های T ، هدایت و تعریف می‌شود، هنوز مشخص نیست.
مطالعات اخیر نشان داد که تکثیر سلول‌های CD8+ T از طریق آنزیم میتوکندری ایزوسیترات دهیدروژناز 2 (IDH2) گلوتامین را کاهشی کربوکسیله می‌کنند. قابل ذکر است که حذف ژن کد کننده IDH2 به تکثیر سلول‌های T و عملکرد موثر آنها آسیب نمی رساند، اما تمایز سلول های CD8+ T حافظه را تقویت می‌کند. بر این اساس، مهار IDH2 در طول تولید خارج از بدن سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) ویژگی‌های سلول‌های T حافظه را القا می‌کند و فعالیت ضد توموری را در ملانوم، لوسمی و مولتیپل میلوما افزایش می‌دهد. از نظر مکانیکی، مهار IDH2 مسیرهای متابولیک جبران‌کننده‌ای را فعال می‌کند که باعث عدم تعادل در متابولیت‌های تنظیم‌کننده آنزیم‌های اصلاح‌کننده هیستون می‌شود و این امر دسترسی کروماتین را در ژن‌هایی که برای تمایز سلول‌های T حافظه مورد نیاز هستند حفظ می‌کند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که کربوکسیلاسیون تقلیل‌دهنده در سلول‌های CD8+ T برای پاسخ و تکثیر مؤثر آنها ضروری است، اما عمدتاً الگویی از متابولیت‌ها را تولید می‌کند که به طور اپی ژنتیکی سلول‌های CD8+ T را در یک برنامه تمایز اثرگذار پایانی قفل می‌کند. مسدود کردن این مسیر متابولیک باعث افزایش تشکیل سلول های T حافظه می شود که می تواند برای بهینه سازی کارایی درمانی سلول های CAR T مورد سوء استفاده قرار گیرد.